1480-1540

Sementara itu, Empayar Uthmaniyyah dengan pantas menghapuskan pesaing Kristian di laut. Pada kurun ke-14, Uthmaniyyah hanya mempunyai saiz tentera laut yang kecil. Menjelang kurun ke-15, Uthmaniyyah memiliki beratus-ratus buah kapal dalam inventorinya; mereka mencabar Constantinople dan kuasa-kuasa laut seperti Republik Venice dan Genoa di Itali. Pada tahun 1480, Uthmaniyyah gagal mengepung Pulau Rhodes, kubu kuat bagi Kesatria St. John. Apabila Uthmaniyyah kembali pada tahun 1522, mereka berjaya menakluknya dan kuasa-kuasa Kristian hilang sebuah pangkalan laut yang penting.

Dalam satu tindak balas, Charles V mengetuai satu pasukan besar Liga Suci yang terdiri daripada 60,000 askar di kota Tunis, Uthmaniyyah. Selepas armada Hayreddin Barbarossa dikalahkan oleh armada Genoa, pasukan tentera darat Charles membunuh seramai 30,000 orang penduduk kota.[8] Selepas itu, Sepanyol mengangkat seorang pemimpin Muslim menaiki kuasa sebagai boneka. Kempen ini bukan merupakan sebuah kejayaan; ramai tentera Liga Suci dijangkiti wabak, satu kebiasaan bagi sebuah pasukan seberang laut yang besar. Tambahan pula, kebanyakan armada Barbarossa tidak hadir di Afrika Utara dan pihak Uthmaniyyah mendapat kemenangan menentang LIga Suci dalam Pertempuran Preveza pada tahun 1538.

Pengepungan Malta

Meskipun kehilangan Rhodes, Cyprus; sebuah pulau yang lebih jauh daripada Eropah berbanding Rhodes, kekal di bawah kekuasaan Venice. Apabila Kesatria St. John berpindah ke Malta, Uthmaniyyah menyedari bahawa kemenangan mereka di Rhodes hanya memindahkan masalah; kapal-kapal Uthamniyyah kerap diserang oleh Kesatria, sebagai sebahagian cubaan mereka untuk menghalang perluasan kuasa Uthmaniyyah ke arah Barat. Sebagai tindak balas, kapal-kapal Uthmaniyyah menyerang banyak bahagian di selatan Eropah dan sekitar Itali, berusaha bersama-sama Perancis untuk meluaskan perang dengan menentang Habsburg (lihat Perang Itali). Keadaan ini akhirnya tiba ke penghujung apabila Suleiman, pemenang di Rhodes pada tahun 1522 dan di Djerba memutuskan pada tahun 1565 untuk memusnahkan pangkalan Kesatria di Malta. Kehadiran armada Uthmaniyyah sangat dekat dengan negeri-negeri Paus memberi israyat kepada Sepanyol, yang mula mengumpulkan sebuah pasukan ekspedisi kecil (yang mana tiba semasa pengepungan) dan kemudian sebuah armada yang lebih besar untuk membantu Malta. Kubu berbentuk ultra-moden di St Elmo berjaya ditawan dengan korban yang tinggi termasuk nyawa jeneral Uthmaniyyah Turgut Reis, dan keseluruhan pulau adalah sangat tinggi. Meskipun begitu, pelanunan Barbar masih berterusan dan kemenangan di Malta tidak memberi kesan kepada kekuatan Uthmaniyyah di Mediterranean.

Cyprus dan Lepanto

Kematian Suleiman al-Qanuni pada tahun 1566 menyaksikan Selim II menaiki takhta. Beliau mengerahkan satu ekspedidi besar bagi mengambil alih Cyprus daripada Venice, sebuah pulau terdekat dengan kawasan Timur Tengah yang dikawal oleh Uthmaniyyah berbanding Venice. Pilihan ketenteraan lain yang ditolak oleh Selim adalah membantu pemberontak Moor yang telah dimulakan oleh takhta Sepanyol untuk menghalau keluar penduduk Moor daripada Semenanjung Iberia. Sekiranya Selim berjaya mendarat di Semenanjung Iberia, beliau mungkin dipintas, oleh itu beliau menakluk Cyprus pada tahun 1571 selepas mengalami kekalahan dalam pertempuran laut di Lepanto. Liga Suci, yang diusahakan oleh Paus untuk mempertahankan Cyprus tiba terlalu lambat untuk menyelamatkannya (meskipun 11 bulan menerima tentangan di Famagusta) tetapi berjaya mengumpulkan kekuatan ketenteraan pihak Eropah yang banyak, yang diharap dapat menentang Uthmaniyyah, yang mana memiliki peluru dan perisai yang lebih baik. Peluang untuk mengambil balik Cyprus dibazirkan ekoran perselisihan biasa selepas kemenangan, menyebabkan pihak Venice menandatangani satu perjanjian dengan Uthmaniyyah pada tahun 1573, berdasarkan terma-terma yang diberi oleh Uthmaniyyah.